倒影｜BG136，一款蓝色药物的“长征路”

半岛全媒体首席记者 高芳

“11月底，注射用1类新药BG136，将进入Ⅱ期临床试验，这个过程需要花费两三年时间。”BG136是国际上首次将海藻来源的天然多糖应用于肿瘤免疫治疗并进入临床试验的海洋多糖类药物，其基础研究源自于2004年国家自然科学基金项目，今年4月刚刚完成了Ⅰ期临床试验，其研发已经长达20多年。

“这条路像万里长征，一路披荆斩棘非常不容易。”BG136项目总负责人、中国海洋大学医药学院教授、青岛海洋生物医药研究院首席科学家于广利感慨地说。

于广利教授手里拿着南极海藻

一株来自南极的神奇海藻

“我们收集了一百余种来自世界全球不同海域的海藻，每种海藻的化学成分都要花费几年的时间进行提取、分离、结构分析、功能评价，我们有幸发现了一种叫作海茸的南极褐藻，β-葡聚糖含量非常高。”在BG136项目总负责人于广利教授的办公室里，存放着一捆风干的海茸，藻株像藤条一样弯曲，于教授拨开一根海藻深褐色的外皮，里面海绵状的物质有点像干了的丝瓜瓤。

实验室一角

β-葡聚糖是一种特殊的糖类化合物，早在上世纪60年代国际上就已经发现这类化合物具有抗肿瘤的作用。香菇、木耳、灵芝等菌类中都能够提取水溶性β-葡聚糖，但普遍含量低，提取成本高。“南极的海茸就像我们国家北方的海带一样，资源丰富、产量非常大。”于广利教授说，这株神奇的海藻让他们眼前一亮。

更令人振奋的是，2018年诺贝尔生理学或医学奖颁给了在免疫抗肿瘤领域作出杰出贡献、开创癌症免疫治疗新领域的詹姆斯·艾利森（James P. Allison）和本庶佑（Tasuku Honjo）。在此之前，肿瘤治疗的常规途径多采用细胞毒药，无差别杀死细胞。而那年的诺贝尔医学奖获得者发现了T细胞表面具有“分子刹车”作用的CTLA-4和PD-1的蛋白质，β-葡聚糖与它是“殊途同归”，更是“天作之合”，它们都能够通过不同途径激发人体免疫系统来攻击肿瘤细胞，当它们联手时，能够发挥“松杀车“和”加油门”的药效，这为癌症免疫治疗提供了新的机制。

基于这款海洋药物的巨大市场潜力，2015年，青岛正大制药公司（现国信制药）与中国海洋大学青岛海洋生物医药研究院签订合作协议，BG136以5.35亿的合同额转给国信制药进行孵化，有望在今年年底启动Ⅱ期临床试验。

“目前，BG136项目还是一棵青苗，我们仍处于培育阶段，一旦成功上市，收益比是很可观的。”国信制药的有关负责人介绍说，药企的助力相当于有力的加速器，推动BG136真正从实验室走向了生产车间。

起步维艰，不言放弃

实际上这已经不是科学家们第一次发现海藻具有药用价值。上世纪六七十年代，国际上就掀起了向海问药的热潮。

中国蓝色药物的起步还要从1964年说起，那一年，25岁的管华诗院士在中国海洋大学前身山东海洋学院毕业后留校任教。

当时我国正陷入碘危机，科技工作者们尝试从海带中提取碘，但从海带中提碘，会附带产生大量副产品，这些副产品的再利用成为管华诗的研究重点，他以褐藻胶为基础原料，制成了硫酸钡制剂。

1979年的一天，为了给硫酸钡制剂降黏，管华诗尝试添加了一点从海藻中分离并经化学修饰的多糖物质，没想到黏结现象瞬间消失。就像落地的苹果给了牛顿万有引力的启发，偶然发现的科学现象往往成为一个事物的动力源。

一个大胆的设想在管华诗脑海中浮现：人体内有血栓，这种物质是否可以起到相应的作用？管华诗立马咨询了青医附院血液病学、神经病学，401解放军医院药剂科的相关专家，并得到了肯定的回答。从此管华诗便确立了海洋生物医药的研究方向。

1980年管华诗组建起我国高校最早的海洋药物研究室，当时条件十分简陋，是用一间厕所改造的实验室，狭小的实验室里还得给一个炉子腾出空间，“如果没有炉子，冬天冷的时候没法做实验。每天中午，大家会在炉子上烤个地瓜片，当零食吃。”于广利教授回忆说。

就是在这样艰苦的环境中起步，1985年管华诗团队研制的藻酸双酯钠，英文名缩写为PSS，通过鉴定证明是预防和治疗缺血性心脑血管疾病的高效药物，得到了快速推广。这是世界第五个、我国第一个海洋原创药物，为我国的海洋生物制药打开了大门。

1988年，管华诗在海洋药物研究室基础上建立起海洋药物与食品研究所，当时刚从海洋化学专业毕业的于广利留校，成为研究所第一批六个老师之一。

“当时我们在麦岛还建有一个制药厂，我负责建质量分析控制实验室、培训生产线上的工人。”于广利教授每天从鱼山校区出发，骑自行车一个多小时到达制药厂上班，“那时候麦岛附近没有公路，中间还要穿过渔村小路，风浪大的天气，海水漫过堤坝，路被淹了，就过不去了。”

PSS后来经过成果转化，出售给了当时的青岛第三制药厂，“药厂本来是亏损的，当年就实现了数千万的盈利，厂门口每天停着很多挂外地车牌的货车，等着装货。”于广利教授回忆说。

PSS的产业化开发让管华诗团队获得了充足的科研经费，办公场所也从厕所改进的实验室里搬了出来。

1990年管华诗用成果转化的所得，在海大鱼山校区里建了一栋楼，于广利教授回忆道：“整个一楼是个大车间，一到放寒假、暑假了，老师们就一起来包装药品，有的贴标签，有的装盒子什么的，那时候我一个月工资挣七八十块钱，装药盒一个假期还能分1000多块钱。”如今这栋实验楼已成为中国海洋大学医药学院的教学科研场所之一。

PSS的问世让管华师团队发现了海藻多糖的神奇药用价值，他们构建了国内外第一个海洋糖库。2009年，海洋糖库构建与应用开发获得我国海洋领域唯一的国家技术发明一等奖。尽管摸清了家底，但要把从茫茫大海中筛选出来的糖类化合物再开发成治疗重大疾病的创新药物绝非易事。

为加速科技成果转化，2013年管华诗团队又做出了勇敢的尝试，成立起新型研发机构——青岛海洋生物医药研究院。

“那一年，管院士已经74岁了，很多人也善意地提醒他：这个年纪，成绩已经非常卓著了，还要去创业？万一赔了可是要输了家底的……”内行人都明白，新药研发周期长，投入大，风险高，动辄需要十几年的时间，这样的劝诫绝非危言耸听。

研究院成立之初，于广利教授任中国海洋大学医药学院常务副院长，他还记得管院士面对质疑时坚定地回答：“不能只闷在屋子里写论文，我们要做成果转化。建设海上山东，我们要出力做贡献。”

就这样，青岛海洋生物医药研究院慢慢构建起12大研发平台，有专门的糖工程药物研发平台，海洋小分子药物研发平台，药物制剂平台、新药筛选和评价平台，还有质量控制与分析平台等，基本上涵盖了做药物开发所需要的各个环节，平台采取的是项目制的管理模式，各个学科可以在这里形成聚力。

万里长征，踏实干活

BG136项目是研究院孵化的第一个海洋药物项目，此时山东也将“蓝色药库”开发计划列入省大科学计划，青岛按前期研发费用给予1:1的配套补贴，时代的大潮为蓝色药物的研发提供了更坚定的后盾支持。

“做药为什么难，它是一个万里挑一的过程，大约1万个化合物出一个药，你不知道哪个能成，在这个过程中能进到临床的更少了。”于广利教授把这20多年的研发路形容成“万里长征”。

首先要闯的大关口是中试，这是从基础研究到转化应用的关键一环。所谓中试，即把实验室里的毫克级制备方法，放大到公斤级制备的生产线上，模拟大生产工艺参数，开展中试规模生产试验。“大约90%的海洋先导化合物都会折戟于中试。”于广利教授说。

新药的上市是个不断闯关的过程，很多新药都会卡在一期临床试验上。“个体差异太复杂了，儿童、青年、老人等每个年龄段会有个体差异，很多肿瘤病人用了不止一种药，还要考虑和其他药物的相互作用等等。”用药量、用药先后等等一个个微小数据的确定，都是要经过多次的试验才能得出结论。

“I期临床申报的纸质材料摞起来量了一下高度，达到1.9米。”于广利教授说，而这些材料只是其中的一部分，还有很多原始资料存在研究院的档案室内，以备后续现场核查。

今年4月份，BG136顺利通过I期临床试验后，会在今年底开始Ⅱ期临床试验，这又需要耗费二三年的时间。

于广利教授说：“管华诗院士今年80多岁的年纪，经常来实验室和大家探讨问题，他经常嘱咐我们做药物研发要做到：大胆创新，认真做事。”创新，代表着要走一条没有参考的路，一切都要重新摸索；认真做事，代表要脚踏实地，一点一滴地做。

在一次公开发言中，白发如银的管华诗院士这样说道：“全国的海洋药物工作者的集体愿望，就是把‘蓝色药库’的开发推成一个国家重点计划，成果出得越多，‘蓝色药库’显现的价值就越高，所以说现在的工作，我们还得踏踏实实地干活啊。”

截至目前，世界公认的全新分子结构的上市海洋创新药物仅有16个，相比陆地药物仍是凤毛麟角，但令人欣慰的是，这之中有两个来自中国，且都诞生于山东青岛，这就是管华诗团队原创的抗心脑血管疾病新药PSS和治疗阿尔兹海默病的GV-971，而BG136有望再为全球贡献一个海洋创新药物。