半岛记者 景毅
岛城一个只有二十几名员工的“小企业”，与中国海洋大学联合攻克了“组织工程人角膜内皮体外重建技术”生产人工角膜这一国际性难题。其产品已送检到中国食品药品检定研究院，目前产品的型式检测已经结束，将于近日出具检测合格报告，这是角膜内皮产品走上临床的最后一道关卡。完成这项工作后，预计明年年初就可以进行组织工程人角膜内皮的临床试验了。
“全副武装”的技术人员在做实验。
【困境】几百万人求角膜，一年只供3000多例
近日，记者前往位于中国海洋大学浮山校区的青岛宇明生物技术有限公司（以下简称宇明公司）采访时，公司总经理王绮正在向前来洽谈合作的一家投资公司介绍研发业务。11月中旬，第二届中国健康产业创新“奇璞奖”（2016）32强名单出炉，在这项被誉为医疗卫生行业“奥斯卡”的评选中，宇明公司凭借这一项目成为山东省内唯一获得提名并入围最终决赛的企业。
中国海洋大学细胞生物学专家樊廷俊教授介绍，角膜是位于眼球前壁的表面光滑的一层透明组织，好比相机的镜头，角膜病变可能造成“镜头”浑浊甚至不再透光。值得一提的是，在角膜病盲患者中，青壮年约占70％、儿童约占15％。绝大多数角膜病盲患者的眼球内部结构是正常的，如能用健康透明的角膜进行手术替换，患者的视力是可以恢复的。角膜移植成为治疗角膜病盲最有效也是迄今唯一的治疗手段。
樊教授介绍，角膜移植手术现已非常成熟。为了保持透明度，角膜中没有血管，这也使角膜成为人体中唯一的一个免疫赦免区，不存在组织配型问题，几乎没有免疫排斥反应，手术成功率极高。目前，角膜移植手术的角膜供体主要来源于异体角膜捐献，然而受传统观念等因素影响，我国器官捐献意识偏保守，尤其是角膜供体更是奇缺。
据统计，我国每年只有3000多例角膜供体，全国41个眼库，角膜库存几乎为零。对于几百万渴望光明等待手术的角膜患者来说，等到健康角膜的几率非常之低。
一段时间以来，国内外专家研发出了一些人造角膜替代异体捐献角膜。但是，由于人造角膜大都为高分子化学材料制成，生物相容性差，力学性差，与患者自身眼组织融合性差，临床效果不佳，患者排斥反应明显。
宇明公司生产的组织工程人角膜内皮产品。（受访者供图）
【科研】利用内皮细胞，“种”出真角膜
“人造的假角膜不行，那就‘造’活的真角膜。”樊廷俊教授当初提出这一设想时，把周围的人都吓了一跳，几乎所有的专家学者认为这是不可能的。
原来，角膜虽然只是薄薄一层透明膜，但结构相当复杂，由外往内共分上皮细胞层、前弹力层、基质层、后弹力层和内皮细胞层5部分。想要在体外“造”出跟人眼一样的角膜，难比登天。
“一层层突破，先从最重要的角膜内皮着手。”樊教授介绍，角膜最内侧的角膜内皮层，在维持角膜透明以及从房水中获取养分与氧气中具有不可替代的作用，可以说是整个角膜的核心层。
樊教授介绍，人出生时角膜内皮细胞量最多，透光性也最强，这也是为什么婴儿的眼睛看上去都是那么明亮。随着年龄增长，人的角膜内皮细胞越来越少，透明度也越来越低，人眼也难再有婴儿时候的透亮。
樊教授打了一个形象的比喻，如同种地一样，想要在体外重建角膜内皮，首先要解决“土地”和“种子”的问题。所谓“种子”就是大量功能正常的人角膜内皮细胞，而土地就是供角膜内皮细胞生长的、生物相容性理想的载体支架。
樊教授介绍，由于人角膜内皮细胞在成年后丧失了分裂能力，故对其体外培养和建系的难度非常大，缺乏足量的人角膜内皮种子细胞已成为限制工程角膜内皮甚至工程全角膜体外重建的主要瓶颈。
自2002年以来，樊教授带领的中国海洋大学角膜组织工程实验室在连续两个国家“863”项目和“863”重大项目的资助下，经过多年的潜心研究，在国际上首次建立了唯一一个未经任何癌基因转染的无致瘤性的人角膜内皮细胞系。同时，建立了供角膜生长的商品化羊膜的处理和修饰技术，并利用人角膜内皮细胞和修饰羊膜成功建立了工程角膜内皮的体外生产技术工艺，获得了细胞密度高达3400～3600/mm2的工程角膜内皮。
随着年龄增加，角膜内皮细胞密度越来越小。（资料图片）
【跨越】克服重重困难，迎来临床试验
为了验证工程角膜内皮的有效性，樊教授带领实验室技术人员对体外构建出的人工角膜内皮进行一系列动物移植。结果发现，移植了工程角膜内皮的新西兰兔、家猫和猕猴的角膜分别保持透明至少389天、475天和181天。这一成果顿时引发业界强烈关注，其中关于“组织工程人角膜内皮体外重建及其新西兰兔移植”的研究成果也顺利通过了教育部组织的科技成果鉴定，荣获了“国际首创，达到了国际领先水平”的鉴定结论。相关科研成果还登上了央视新闻联播。
宇明公司负责人王绮介绍，以樊教授为核心的科研团队突破了一道道国际性难题，但要想最终把产品送到角膜患者面前，除了技术层面，还有政策、伦理等诸多方面的门槛要跨。“毕竟这在全球都没有先例，对行业监管者来说也是一个不小的挑战。”
所幸，在国家加大科技创新扶持力度的政策鼓励下，宇明公司的项目获得了大踏步的推进。2010年，宇明公司与海大合作完成了医疗器械的生产车间，投产后一期产能可达10万枚每年。同时，公司获得了植入材料及人工器官的生产许可证，为新产品的试产、注册和临床试验做好了准备。
2014年，该项目顺利通过了国家药监总局《创新医疗器械特别审批程序（试行）》的绿色通道审批，项目推进进入了快车道。此后，宇明公司与广州奧咨达医疗器械服务集团签订临床试验及产品注册服务合同，共同全面推进临床工作，与此同时，又与武汉协和医院等国内顶尖眼科医院及专家达成了合作意向。
目前，宇明公司已将基于去上皮层修饰羊膜的角膜内皮修复材料新产品送检到中国食品药品鉴定研究院，近期将拿到新产品的型式检测合格报告。完成这项工作后，预计明年年初就可以进行组织工程人角膜内皮的临床试验了。
“我们离患者越来越近了，患者离光明也越来越近了。”王绮说。
[编辑: 刘晓明]
