半岛网11月5日消息 近日，国家药品监督管理局有条件批准了甘露特纳胶囊（商品名“九期一”，代号GV-971）上市注册申请，该药以海洋褐藻提取物为原料制备获得的低分子酸性寡糖化合物，是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，填补了17年来抗阿尔茨海默症领域无新药上市的空白。“971”的立项研发于1997年由中国海洋大学管华诗院士率领的团队原创性地提出，并对其开展了药学、药效学、安全性评价等系统的成药性研究工作，历经22年，终获成功。
“意外”结缘褐藻胶
1969年，为了应对中国的“碘危机”，刚从山东海洋学院（中国海洋大学前身）毕业留校的管华诗，参加了国家海带提碘新工艺工程化开发工作。然而随着制碘技术的形成，一个新问题又出现了：每提取1吨碘会产生10吨甘露醇和60吨褐藻胶，这些副产品因为数量巨大而无法消化，制约了海藻提碘产业的发展。管华诗及时捕捉到这一信息，于1972年向国家石油化工部成功申请了“褐藻胶、甘露醇再利用”研究课题，此课题中有两项成果获得1978年科技大会奖并成功产业化。1982年，管华诗带领课题组以褐藻胶为基础原料，又成功研制了降糖素和胃肠双重造影硫酸钡制剂。
1985年8月，管华诗团队研制的PSS（藻酸双酯钠）通过了山东省科委和卫生厅组织的专家鉴定，并作为省重点科技推广项目迅速投产。这是我国第一个现代海洋药物，也是世界第五个海洋药物。1994年，管华诗团队又成功研制了PSS的二代产品甘糖酯。
甘糖酯的基础原料是昆布提取物——褐藻胶，是一种直链嵌段化合物。为了对褐藻胶进行了系统深入研究，管华诗团队于八十年代既将其嵌段分离提取，分别得到聚甘露糖醛酸（M段）和聚古罗糖醛酸（G段）两大片段寡糖。为研究方便，管华诗团队将M段取代号为“1”，G段取代号为“2”，并于1987年得到了“1”段和“2”段的纯品，分别命名为“871”和“872”。后经深度开发，“871”于1995年开发为上市的降脂药物甘糖酯，“872”开发成为抗尿路结石抑制剂。
上世纪80年代中后期，国际上对阿尔茨海默病的病理学研究，陆续取得里程碑式的成果，得到了学界的高度重视，同时也将管华诗院士团队的研究方向和兴趣引入这个领域。基于团队多年来在海洋糖类药物研究方面的基础以及对褐藻寡糖的结构特点及活性研究的启示，并依据大量文献报道、科技信息和一系列化学、生物学筛选试验结果，1997年管华诗院士团队从褐藻寡糖当中筛选发现了抗阿尔茨海默症的寡糖片段。此寡糖片段为M段，即代号为“1”的聚甘露糖醛酸，故取名为“971”。自此正式立项对971开展系统的成药性研究。“971”名称来源，还原和反映了“971”发现过程。
不忘初心 确定“971”药用价值
发现褐藻胶等海洋多糖物质的特性，立项研发“971”，这只是一个开始，更为艰苦卓绝的工作等着管华诗和他的团队去挑战。
经过反复的理性药物设计、借助特定修饰手段，对“971”的先导化合物进行了优化。紧接着，对其开展了药效学、药理学和安全性等成药性研究。管华诗回忆时，用“精益求精”来形容这一过程。一旦有一项指标显示不符合要求，“971”的研发就前功尽弃。管华诗说，漫长的研究过程其实是对“初心”的检验，一切药物研发都是为了促进人类健康，一旦药物广泛使用于人体，那时再发现问题，将造成难以挽回的后果和损失。最终，“971”通过了成药性评价，确定了其成药价值，为进入临床打下了厚实的技术基础。
在研究过程中，值得提出的是，中国医学科学院药物研究所的左萍萍研究员，在管华诗团队的委托下，首次用“971”施治东莨菪碱所致的大鼠痴呆，结果显示阳性，且无毒副作用。2001年，在国内申请了第一个化合物发明专利“褐藻胶寡糖作为制备预防因东莨菪碱所致痴呆药物的应用”；在以后几年中，又申请了近10项国内专利并陆续授权，并申请了国际PCT专利。至此，“971”已获包括中国在内的20余个国家或地区的专利授权。2006年，经国家食品药品监督管理局批准，“971”顺利获得药物临床试验批件。
阶段性成功引发了管华诗团队对糖类药物更加深入的思考。“人类的健康源于人的整体性，人体本身就是一个极其复杂的有机系统，越是多病因、疑难、复杂的病，越需要复杂的‘武器’来对付它”，管华诗说，“在这一点上，海洋糖类化合物成药理论和中国的中药原理有异曲同工之处。”2010年 ，管华诗院士领衔完成的项目“海洋特征寡糖的制备技术（糖库构建）与应用开发”，获得2009年度国家技术发明一等奖。
全球范围内寻求最佳“合伙人” 完成临床研究
化合物发明专利的成功申请，并不意味着最终成功。以上市新药为目标，“971”还有很长的路要走，长期的繁复的临床实验还在等着“971”去“通关”。走出实验室，直接面对阿尔茨海默症患者的“971”能否达到预期的效果呢？
此时，由于科研资金所限，这一研究项目开始在全球范围内寻求“合伙人”。2009年，美国Sinova公司以8,100万美元（合同额）获得了“971”全球实施许可选择权。之后，上海绿谷制药有限公司又以高价买回“971”的国内独占许可实施，并与中国科学院上海药物所签订《技术开发合同》，共同推进“971”的临床研究。进入二期临床后，由于所需资金数额巨大，上海绿谷制药有限公司对“971”进行了“风险投资”，促成了二期、三期临床的顺利进行。2011年启动实施二期临床，2014年启动实施三期临床研究。期间，2013年，中国海洋大学与上海绿谷、上海药物所签订《备忘录》，明确了各方在971化合物的临床试验和新药注册过程中的权利义务。
管华诗说，新药创制是一个复杂而漫长的系统工程。“971”作为中国海洋大学、中科院上海药物所、上海绿谷制药联合研制的海洋新药，是三家单位通力合作、协同创新的结果，是“高校-科研院所-企业”协同攻关、合作共赢的典范。其中，中国海洋大学是“971”的原始创新发现并将其推向临床研究的原研单位；中科院上海药物所和上海绿谷制药在临床研究开发方面均发挥了各自优势、作出了突出贡献。这对于构建完善我国原创性新药创制工作从发现、研发到未来上市的协同创新机制，具有较强的示范意义。
在新药创制的过程中，管华诗不仅发现了海洋多糖的神奇特性，还培养出许多优秀的药学科技工作者。“选择糖进行研究，是你们不同于他人发展的重要路径，因为糖是生物医药领域一个沉睡的狮子，需要大家去唤醒。”管华诗这样告诉学生。在中国海洋大学医药学院的实验室中，现在还有许多科研工作者奋斗在一线，继续从褐藻胶等海洋多糖中探索更多新药。
打造中国的“蓝色药库”
自2005年9月，管华诗团队就构建了海洋糖库。它主要以褐藻胶、卡拉胶、琼胶、壳聚糖为基础原料，目前已制备出纯度高、结构清楚的海洋寡糖化合物和糖缀合物600余个。这些寡糖化合物中，有70%是世界范围内的首次发现，中国科学家为世界海洋糖类物质的探索，做出了中国的贡献。
2016年，管华诗倡导发起中国“蓝色药库”开发计划，即在全球近80年海洋药物研发经验与成果基础上，以海洋生物医药产业崛起为目标，以创制海洋新药为导向，汇聚国际一流的海洋药物研发队伍，旨在对海洋药用生物资源进行系统、全面、有序开发。
2019年5月，由管华诗率领的青岛海洋生物医药研究院与制药企业合作，成立了专注于“蓝色药库”开发利用的新型产学研合作平台。他激动地对媒体记者地说：“我今年正好80岁，早该退休了。但是在中国‘蓝色药库’的建设上，我是‘退而不休’的。”
建设“蓝色药库”是我国海洋强国战略的一部分，作为在一直奋斗在这个战线上的科研工作者，管华诗深感责任重大。半个世纪以来，他在浩瀚海洋中孜孜以求，不断地丰富着中国的“蓝色药库”。“我能够体会到总书记那深沉的海洋情怀，我们一定不会辜负总书记的期望，一定会为实现我们共同的海洋梦想而奋斗。”管华诗说。
通讯员 陈鷟 曾洁 文 于润
[编辑: 焦琳]
